Nachdem Mendelssohn die britischen Inseln besicht hatte, brach er 1830 zu einer weiteren Bildungsreise nach Italien auf. Diese sollte knapp zwei Jahre dauern. Er bereiste in dieser Zeit Venedig, Florenz, Rom, Neapel, Pompeji, Genua und Mailand.
Als ein literarischer Reiseführer diente Goethes Italienische Reise. Durch die, auf der Reise gewonnenen Eindrücke begann Mendelssohn die 4. Symphonie zu konzipieren, die er in Berlin beeendete.
Die Uraufführung fand am 13. Mai 1833 in der Philharmonic Society in London unter der Leitung des Komponisten statt.
Diese arbeitete er jedoch mehrmals um. Eigentlich ist dieses Werk in der der Reihe der Symphonien, die dritte, wurde jedoch erst 1851, also nach der "Schottischen" verlegt und erhielt daher die höhere Nummerierung und Opuszahl.